BCS merupakan suatu system yang dimana untuk
membedakan obat berdasarkan kelarutan dan permeabilitasnya. Dimana kelarutan
merupakan kemampuan suatu zat kimia tertentu,
zat terlarut (solute), untuk larut dalam suatu pelarut (solvent). Permeabilitas merupakan kemampuan suatu
senyawa untuk menembus suatu membrane plasma. Makna dari BCS
ditentukan dengan rute pemberian oral, obat harus larut dalam pH darah (
berkisar antara 7,4-7,6), kelarutan obat dari usus dan lambung dan selain itu
terlebih dahulu diuji pada in vivo dan in vitro. Yang dimaksud dengan in vivo
yaitu pengujian yang dilakukan dalam tubuh
Sedangkan in vitro yaitu pengujian yang dilakukan pada keadaan yang
dikondisikan dengan kondisi tubuh yang sebenarnya (diluar tubuh). Sistem
Klasifikasi Biofarmasetik dikembangkan pada teori bahwa disolusi obat
terkontrol dari kelarutan dan area permukaan obat digambarkan sebagai dosis dan
ukuran partikel obat. Dalam penerimaan Sistem Klasifikasi Biofarmasetik, harus
mengikuti tingkat teori disolusi obat yang memberikan kelarutan, dosis, ukuran
partikel, volume disolusi, dan kondisi hidrodinamik.
Ada empat system klasifikasi dalam BCS yaitu
:
·
Kelas I
(Kelarutan tinggi dan permeabilitas tinggi)
Pada kelas I inilah senyawa akan diserap
dengan baik dan tingkat penyerapannya biasanya lebih tinggi sehingga pada kelas
inilah yang sangat diinginkan dalam suatu sediaan. Senyawa Kelas I
diformulasikan sebagai produk dengan pelepasan segera, laju disolusi umumnya
melebihi pengosongan lambung.
Oleh karena itu,
hampir 100% penyerapan dapat diharapkan jika setidaknya 85% dari produk larut
dalam 30 menit dalam pengujian disolusi in vitro dalam berbagai nilai pH, oleh
karena itu data bioekivalensi in vivo tidak diperlukan untuk menjamin
perbandingan produk.
·
Kelas
II (permeabilitas tinggi dan kelarutan rendah)
Pada kelas ini
keadaan sediaannya kurang baik karena sulitnya suatu obat/ senyawa larut dalam
cairan lambung dan usus. Oleh karena itu perlu ditingkatkan kelarutannya dengan
cara merubah senyawa menjadi bentuk kokristal, pembentukan kompleks, penambahan
kosolven dan penambahan surfaktan agar memperoleh kelarutan yang baik.
·
Kelas
III (permeabilitas rendah dan kelarutan tinggi)
Pada kelas ini
berbanding terbalik pada kelas ii dimana permeabilitas pada kelas ini rendah
sehingga perlu juga dilakukan modifikasi dengan cara mengionkannya karena
obat-obat yang dapat terionisasi sempurna tidak dapat menembus bagian lemak
pada membran. obat-obat dibuat tidak mampu terionisasi sempurna
dicairan usus atau lambung agar dapat ditingkatkan permeabilitasnya. Selain itu
dapat dilakukan penambahan kosolven. Dengan penambahan kosolven dapat
meningkatkan permeabilitas suatu obat untuk melewati membran.
·
Kelas
IV (permeabilitas rendah dan kelarutan rendah)
Pada kelas ini
permeabilitas dan kelarutannya sama-sama rendah, hal ini membuat suatu sediaan
tidak dapat larut dengan baik dan tidak dapat terabsorbsi dengan baik pula. Oleh karena itu perlu
ditingkatkan permeabilitas dan kelarutannya dengan cara menambahkan senyawa
yang lebih asam pada cairan lambung dan senyawa basa pada cairan usus.
Faktor-faktor
yang mempengaruhi BCS diantaranya adalah :
1.
Laju disolusi
Dalam pedoman ini,
suatu produk obat dikatakan cepat melarut jika tidak kurang dari 85% dari
jumlah berlabel bahan obat larut dalam waktu 30 menit, menurut US Pharmacopeia
(USP) alat disolusi I pada 100 rpm (atau alat disolusi II pada 50 rpm) dalam
volume 900 ml atau kurang di setiap media seperti HCl 0,1 N atau cairan lambung
buatan tanpa enzim, larutan buffer pH 4,5, larutan buffer pH 6,8 atau cairan
usus buatan tanpa enzim.
2.
Kelarutan
Tujuan dari
pendekatan BCS adalah untuk menentukan kesetimbangan kelarutan suatu obat dalam kondisi pH fisiologis. Profil kelarutan
terhadap pH suatu obat uji harus ditentukan pada 37 ± 1oC dalam media air
dengan rentang pH 1-7,5. Kondisi pH untuk penentuan kelarutan dapat didasarkan
pada karakteristik ionisasi obat uji. Misalnya, ketika pKa obat berada di kisaran 3-5, kelarutan harus ditentukan
pada pH = pKa, pH = pKa +1, pH = pKa-1, dan pada pH = 1 dan 7,5. Minimal
dilakukan tiga kali percobaan. Larutan buffer standar yang dijelaskan dalam USP
dapat digunakan dalam studi kelarutan. Jika buffer ini tidak cocok untuk alasan
fisik atau kimia, larutan penyangga lainnya dapat digunakan. PH larutan harus
diverifikasi setelah penambahan obat untuk buffer (Wagh dkk., 2010).
3.
Permeabilitas
Permeabilitas
didasarkan langsung pada tingkat penyerapan usus suatu obat pada manusia atau
tidak langsung pada pengukuran laju perpindahan massa melintasi membran usus
manusia.
Suatu obat
dikatakan sangat permeabel ketika tingkat penyerapan pada manusia adalah 90%
atau lebih dari dosis yang diberikan, berdasarkan pada keseimbangan massa atau
dibandingkan dengan dosis pembanding intravena.
Rate limiting step adalah tahap yang membatasi pembatas
untuk mencapai tingkat sistemik dalam tubuh hingga masuk kedalam darah.
Obat-obat yang mempunyai kelarutan kecil dalam air tahap pelarutan merupakan
tahap yang paling lambat oleh karena itu akan terjadi efek penentu kecepatan
terhadap biovailabilitas obat. Kecepatan disolusi dianggap selalu lebih lambat
daripada kecepatan absorpsi atau dengan kata lain kecepatan disolusi merupakan
rate limiting step.
SISTEM
TRANSPORTASI MEMBRAN
Membran
sel menyelubungi sel, memisahkan sel
(intraselular) dengan lingkungannya (ekstraselular). Membran sel merupakan barrier antara intraselular dan
ekstraselular. Semua membran biologis, termasuk membran sel dan membran
kompartemen interior sel Eukariotik mempunyai struktur umum sama, tersusun atas
molekul-molekul lipid dan protein yang umumnya berinteraksi secara nonkovalen.
Membran sel –berdasar fluid mozaic model merupakan
struktur dinamis, berstruktur fluida, dan molekul-molekul protein dan lipid umumnya
yang dapat berpindah dari satu tempat ke tempat lain sepanjang membran.
Struktur umum membran sel –berdasar fluid
mozaic model. Bilayer lipid merupakan struktur dasar
membran, tersusun terutama atas fosfolipid dan sebagian kecil kolesterol dan
glikolipid. Tiap molekul fosfolipid mempunyai bagian kepala (head) yang bersifat polar, hidrofilik
dan bagian ekor (tail) yang bersifat
nonpolar, hidrofobik. Bagian polar menghadap langsung dengan ekstraselular dan
intraselular, yang terutama tersusun atas air, sedangkan bagian hidrofobik
berada di bagian tengah membran. Dengan struktur fosfolipid yang demikian,
menyebabkan sel tertutup membran, dan mudah menutup kembali jika terjadi
kerusakan kecil. Kolesterol menyusun sekitar 20% lipid
membran sel, fungsinya menstabilkan ikatan antar fosfolipid. Bagian dalam dan
luar membran berbeda pada kandungan lipid khasnya. Sekitar 10% fosfolipid yang menghadap ke
ekstraselular merupakan glikolipid.-lipid yang berikatan dengan gugus gula.
Adanya gugus gula menyebabkan ujung glikolipid bersifat polar. Istilah
glikokaliks menunjuk pada bagian permukaan luar membran sel yang kaya gugus
gula (glikokaliks=sugar covering).
Bagian glikokaliks berperan dalam pengenalan antar sel, karena tiap-tiap jenis
sel memiliki glikokaliks khas (sebagai contoh, sperma mengenal sel telur karena
sel telur mempunyai glikokaliks khas).
Protein
yang menyusun membran tersusun seperti mozaik (Gambar 1). Protein membran sel
dapat dibedakan menjadi protein integral dan protein periferal. Protein integral
terbenam dalam bilayer lipid, dan beberapa diantaranya hanya tersisip pada satu
permukaan membran, dengan satu ujung menghadap ke ekstraselular atau
intraselular, tetapi yang terbanyak
adalah yang merupakan protein transmembran menyisip mulai bagian yang menghadap
ekstraselular sampai intraselular. Protein integral mempunyai bagian yang hidrofilik, dan
hidrofobik. Bagian hidrofobik diperlukan saat melintasi bagian tengah membran
yang hidrofobik. Sedangkan protein periferal , tidak terbenam pada bilayer lipid,
tetapi hanya berikatan longgar pada permukaan protein integral atau lipid pada
bagian membran yang menghadap ekstraselular atau intraselular.
Protein
membran dapat berperan dalam reaksi enzimatik, yang merupakan bagian dari
tahap-tahap berantai reaksi metabolisme sel. Protein yang permukaannya hanya
menghadap ke ekstraselular berfungsi sebagai reseptor hormon atau duta kimia (chemical messenger) yang lain dan
berperan dalam mengirim isyarat dari luar sel ke intraselular (proses
pengiriman ini disebut
dengan signal transduction). Sedangkan protein transmembran dapat
berperan dalam membentuk hubungan antar sel (cell junction) (Gambar 2), atau
transpor molekul berukuran kecil. Protein transmembran yang berperan
dalam transpor adalah protein channel
dan protein carrier. Protein transpor dapat tersusun oleh satu atau
lebih protein integral. Pada protein channel, protein penyusunnya membentuk
terusan/saluran yang menghubungkan ekstraselular dan intraselular yang
memungkinkan molekul-molekul dapat melintas dari dan ke ekstraselular (Gambar
4). Saluran-saluran tersebut ada yang selalu terbuka (leak channels) dan ada yang membuka hanya jika ada stimulus
tertentu (gated channels). Jika gated
channels terbuka sebagai tanggapan
atas agen tertentu- suatu ligan- disebut dengan ligand-gated channels, jika terbuka sebagai tanggapan atas
perubahan potensial membran disebut sebagai voltage-
gated channels. Voltage-gatedchanneldapat
menutup segera setelah terbuka, bahkan saat stimulus yang mampu membukanyamasih
ada.Protein carrier dapat memindahkan ion/molekul tertentu dengan memanfaatkan
perubahan konformasi protein.
Transpor Lintas Membran
Tidak
semua bahan yang berpindah dari dan ke intraselular tergantung pada transpor
langsung melalui membran sel. Beberapa bahan , terutama molekul besar atau
molekul kompleks berpindah melalui pembentukan vesikula atau fusi membran
plasma. Perpindahan demikian, ke dalam
sel disebut endositosis, sedangkan perpindahan ke luar disebut eksositosis.
Eksositosis dan endositosis tidak dibahas dalam bahan ajar ini. Ion-ion dan molekul kecil dapat masuk dan ke luar sel melalui dua cara,
yaitu transpor pasif dan transpor aktif. Transpor pasif tergantung pada gradien
kadar antara intraselular dan ekstraselular. Jika suatu molekul lebih tinggi
kadarnya di dalam sel, maka arah transpor ke luar sel. Transpor pasif ion-ion
selain dipengaruhi kadar, juga dipengaruhi perbedaan muatan antara kedua sisi
membran (gradien elektrokimia). Karena tergantung gradien kadar, transpor pasif
tidak memerlukan energi. Pada transpor aktif, bahan-bahan berpindah melawan
gradien kadar. Tak sama dengan transpor pasif, transpor aktif memerlukan
energi. Transpor aktif tak akan terjadi tanpa tersedianya energi dalam sel.
Sifat hidrofobik pada interior membran sel hanya memungkinkan beberapa kelompok
molekul dengan mudah dapat melintas membran yaitu molekul-molekul yang
hidrofobik, dan molekul-molekul polar berukuran kecil tak bermuatan.
Molekul-molekul polar berukuran besar dan ion –seberapapun ukurannya-tidak dapat
melintas membran tanpa adanya bantuan protein membran (Gambar 3). Transpor lintas membran tanpa bantuan protein
membran, hanya tergantung pada gradien kadar disebut dengan difusi biasa/ simple diffusion (merupakan transpor
pasif), sedangkan jika dengan bantuan protein membran dan tergantung gradien
kadar (pasif) disebut dengan difusi terfasilitasi (facilitated diffusion). Transpor aktif memerlukan bantuan protein
membran (protein carrier) dan energi,
karena melawan gradien kadar (Gambar 4). Perubahan konformasi protein carrier akan memindahkan ion/molekul
dari satu sisi ke sisi lain membran.
LIPOSOMES
Liposom adalah sistem penghantar obat dlm bentuk vesikel
yang dilndingnya tersusun atas molekul lipid bilayer.
Liposom sebagai pembawa dapat diberikan secara Intravena,
intramuscular, intraperitonial, namun yang banyak diteliti adalah secara
intravena dengan berbagai sediaan : doxorubicin (cancer), gentamicin (gram negative infection), amphotericin B (systemic fungal infection).
Liposom yang berhubungan dengan ligan yaitu Liposom dapat menjadi target sel berinteraksi dengan
ligannya. Kebanyakan liposom yang aktif ke sasaran sistem penghantaran
menggunakan ligan kopling kimia yang ada pada membran liposom. Dengan
menggunakan strategi ini, berbagai ligan atau reseptor seperti antibodi, faktor
pertumbuhan, sitokin, hormon dan racun, dan diekspresikan pada permukaan. Ligan
dan reseptornya akan berikatan ketika bertemu dengan target sel yang sesuai,
contoh ligan : ligan apo E ( glikoprotein dan
apoliprotein E) – antibodi asam folat – (sel kanker). Sedangkan
tempat obat dalam liposom yaitu Pada
lapisan lipid bilayer (fosfolipid) : untuk obat yang bersifat non polar dan
semipolar dan bagian
kompartemen airnya : untuk obat yang bersifat polar.
Pada pembuatan liposom yaitu Tahap pertama yang dilakukan adalah pembuatan liposom
dengan bahan penyusun fosfatidikolin dan kolesterol. Pada jurnal penelitian ini
ditambahkan asam oleat untuk memberikan sifat sensitif ph. Metode pembuatan
liposom yang digunakan adalah metode hidrasi lapis tipis, metode ini terdiri
dari pembentukan lapisan tipis, dan hidrasi lapis tipis oleh pelarut dapar
fosfat ph 7,4. Pada
percobaan pendahuluan, liposom dibuat dalam skala kecil yang menghasilkan 5 ml
volume suspensi liposom, dengan kondisi penggunaan alat yang dibutuhkan adalah
kecepatan 150 rpm, 62 c dengan waktu 60 menit. Namun setelah volume diperbesar
menjadi 40 ml, waktu yang dibutuhkan untuk menguapkan kloroform dan hidrasi
lapis tipis lebih lama 120 menit, temperatur yang digunakan adalah 62 c karena
temperatur tersebut diatas titik leleh lipid. Pada saat pembuatan lapis tipis liposom, bahan pembentuk
liposom dan zat aktif yang digunakan adalah spiramisin,
spiramisin dilarutkan dengan kloroform bersama dengan lipid karena spiramisin larut dalam air dengan
perbandingan 1:50, tetapi sangat mudah larut dalam pelarut organik.
Pada pembentukan lapis tipis , dibutuhkan kondisi vakum untuk, untuk
membantu mempercepat penguapan dan pembentukan lapis tipis, lapis tipis harus terbentuk secara rata, oleh
karena itu pada saat awal melakukan proses pembentukan lapis tipis, kecepatan
rotary evaporator dinaikkan secara bertahap tidak langsung menggunakan 150
rpm, selain itu pompa vakum juga
dinyalakan sejak awal pembuatan, agar kloroform
tidak langsung habis menguap. Lapisan tipis yang terbentuk disimpan dengan kondisi vakum selama 24 jam
untuk mencegah lipid teroksidasi dan
menyempurnakan penguapan kloroform,
sehingga tidak menganggu proses hidrasi. Pada saat hidrasi, pengelupasan lapis tipis dibantu
dengan memasukkan glass beads kedalam labu untuk membantu mengangkat kerak
lapisan tipis yang tebal pada dasar tabung, sehingga lapisan tipis tercampur
sempurna dengan larutan dapar, setelah lapis tipis dihidrasi, suspensi liposom
disimpan selama 24 jam, didalam lemari pendingin, untuk menyempurnakan
pembentukan dan menguatkan globul-globul liposom. Secara fisik hasil yang terbentuk adalah suspensi yang berwarna putih
seperti susu dengan bau lesitin, pada formula 2 terlihat suspensi berwarna
kuning pucat dan formula 3 warna kuningnya lebih kuat, yang disebabkan oleh
meningkatnya jumlah asam oleat yang ditambahkan. Liposom formula 1 mulai
menunjukkan sedikit pemisahan pada minggu ke 4 penyimpanan, sedangkan formula 2
dan 3 lebih stabil. Hal tersebut menunjukkan bahwa asam oleat meningkatkan
kestabilan fisik, penambahan asam oleat juga dapat meningkatkan viskositas dari
suspensi yang mulai terlihat pada saat proses hidrasi lapis tipis liposom,
dimana suspensi terbentuk lebih kental .
Kelebihan sediaan liposom
:
§ Liposom dapat mengarahkan obat pada target tertentu
§ Liposom dapat memperpanjang durasi paparan obat dan
berfungsi sebagai reservoir yang melepas obat dengan perlahan
§ Liposom dapat melindungi obat dari degradasi, seperti
degradasi metabolik
§ Liposom dapat memperpanjang waktu paruh obat, serta dapat
memperbesar distribusi obat ke organ secara selektif, sehingga dosis obat dapat
dikurangi, dengan demikian efek samping obat akan dapat ditekan seminimal
mungkin.
§ Liposom dapat diberikan berbagai rute pemberian
Adapun
Pembuatan Liposom antara lain yaitu :
1. Dispersi sederhana
: Menggunakan dispersi sederhana
fosfolipid kering didalam media air menggunakan homogenizer.
2. Hidrasi lipid : Diikuti dengan agitasi intensitas tinggi dengan
menggunakan sonikasi .
Kemudian
cara liposom masuk kedalam targetnya adalah dengan cara :
1. Transfer intermembran.
Terjadi ketika dua lapisan fosfolipid saling bertemu
tanpa ada gangguan dari liposom dan integritas membran. Materi lipofilik yang
ada pada membran liposom dapat masuk kedalam membran yang berdekatan dengan
membran lain.
2.
Contact release. Terjadi ketika membran sel dan membran liposom bertemu
yang menyebabkan peningkatan permeabilitas membran liposom, sehingga terjadi
pelepasan obat zat larut air dengan konsentrasi
tinggi yang berada dekat dengan membran sel.
3. Adsorpsi. Dapat
terjadi karena gaya tarik dan reseptor yang spesifik terhadap ligan dimembran
vesikel (liposom), melalui ikatan protein permukaan spesifik pada sel.
4.
Fusi.
Interaksi antar liposom dan
membran yang berjarak dekat satu sama lain dapat mengakibatkan fusi, yaitu
penyatuan sempurna lipid pada liposom dengan membran plasma sel, sehingga isi
liposom terpajan langsung dengan sitoplasma sel.
5.
Fagositosis. Fagositosis
terjadi oleh beberapa tipe sel tertentu contohnya makrofag, mengalami tahap
adsorpsi diikuti dengan invaginasi membran sel, membentuk vakuol endositik
dimana liposom dibawa untuk bertemu dengan enzim lisosom yang dapat memecah
membran liposom .
Pengukuran
Liposom adalah pertama Pengukuruan
dengan menggunakan particle sizer. Metode
ini adalah metode yg paling akurat dalam ini mengukur diameter liposom. Hasil
pengukuran diameter liposom dengan metode tersebut bersifat kuantitatif sehingga memiliki kekuatan dan sen sitivitas
tinggi. Selain itu dengan metode ini juga dapat diketahui diameter serta
distribusi ukuran liposom. Sayangnya harga
particle sizer sangat mahal. Kedua Pengukuran
langsung dengan menggunankan miroskop elektron. Metode
ini merupakan metode yg cukup akurat dgn mengukur diameter liposom karena
metode ini dapat memberikan data tentang profil liposom saatu per satu, baik
populasi liposom yg memiliki ukuran
rat-rata atau diatas rata-rata. Nmaun metode ini juga memiliki beberapa
kekuranagn seperti membutuhkan waktu yg lama, membutuhkan keterampilan yg khusus
, dan harganya sangat mahal. ketiga Quasi-elastic laser
light scattering atau spektroskopi korelasi foton.
Metode ini merupakan metode yang sangat sederhana dalam
waktu yang cepat, dengan prinsip metode ini analisis intensitas fluktuasi dalam
scattered laser light yang disebabkan oleh gerak Brownian suatu partikel dalam
suspensi. Keempat pengukuran dengan menggunakan
program komputer. Dapat mengukur
diameter liposom, data yang kita peroleh lebih akurat dan telah dikalibrasi.
Evaliasi
Lipososm yaitu : Morfologi (bentuk fisik),
Evaluasi terhadap ukuran dan
tebal liposom yg terbentuk, alat yg digunakan adalah mikroskop elketron,
Distribusi ukuran partikel, Diukur dengan menggunakan particle size analyzer berupa
laser light scattering, Daya jerap obat, Menghitung obat zat aktif yang terdialisis,
dan Pelepasan obat pada berbagai
kondisi pH, Dengan
melarutkan suspensi liposom pada larutan dapar berbagai ph, kemudian
diinkubasi, setelah itu konsentrasi larutan akan didapat dengan pengukutran
serapan larutan.
NIOSOM
Niosom merupakan analog liposom yang telah lebih dahulu
dikenal sebagai suatu pembawa obat. Perbedaan antara keduanya adalah liposom
tersusun oleh fosfolipid, sedangkan niosom dari surfaktan non ionik.
Niosom adalah vesikel surfaktan non ionik seperti liposom
yang mempunyai struktur bilayer yang dapat menjerap senyawa hidrofob,
lipofob dan ampifilik. Kenapa memilih niosom ? karena Niosom adalah vesikel yang mirip dengan liposom dan dapat
digunakan sebagai pembawa obat ampifilik dan lipofilik. Vesikel jenis ini
memiliki stabilitas kimia yang lebih baik, relatif membutuhkan biaya yang lebih
murah untuk menyiapkan niosom, sehingga menarik untuk diproduksi baik dibidang
farmasi maupun kosmetik. Adapun obat – obat yang dapat
diformulasikan pada sistem niosom adalah : Agen anti neoplastik, NSAIDS, Antileishmanial Agents, Cosmetic, Anti-Fungal Agents, Anti-Tubercular Drug, Antibiotics, Antibacterial Drugs, Antiviral, Immunization, Anti-Inflammatory, Vitamins, Anti-Glaucoma Agents.
Niosom
memiliki keuntungan yaitu Meningkatkan stabilitas obat, Mempercepat efek terapi, Menurunkan efek samping , Memperpanjang waku sirkulasi, dan
Meningkatkan penetrasi dari
senyawa yang terjerap melintasi kulit.
Kerugian
niosom yaitu Niosom mempunyai
masalah pada ketabilan
Kemudian pada sisten niosom memiliki
komposisi-komposisi yaitu Dua
komponen utama yang digunakan untuk persiapan Niosom, Kolesterol Surfaktan nonionik . Kolesterol digunakan untuk menyediakan kekakuan daN
bentuk yang tepat, konformasi ke Niosom. Peran surfaktan memainkan peran utama dalam pembentukan
Niosom. Berikut surfaktan non-ionik adalah umumnya digunakan
untuk persiapan Niosom(span 60,40,20,85,80) , (tween 20,40,60,80)
dan Brij (Brij 30,35,52,58,72,76). Non ionik
surfaktan memiliki kepala hidrofilik dan
ekor hidrofobik.
Evaluasi pada niosom yaitu :
a) Efisiensi Entrapment. Setelah menyiapkan dispersi niosomal, Obat unentrapped dipisahkan dengan dialisis,
sentrifugasi, atau filtrasi gel seperti dijelaskan di atas dan obat tetap
terperangkap dalam Niosom ditentukan oleh vesikel lengkap
gangguan menggunakan 50% n-propanol atau 0,1% Triton X-100
dan menganalisis solusi yang dihasilkan dengan alat tes yang sesuai
Metode untuk obat. Dimana, Efisiensi penjeratan (EF) = (Jumlah terperangkap Total Jumlah) x 100.
terperangkap dalam Niosom ditentukan oleh vesikel lengkap
gangguan menggunakan 50% n-propanol atau 0,1% Triton X-100
dan menganalisis solusi yang dihasilkan dengan alat tes yang sesuai
Metode untuk obat. Dimana, Efisiensi penjeratan (EF) = (Jumlah terperangkap Total Jumlah) x 100.
b) Diameter vesikel. Niosom,
mirip dengan liposom, asumsikan bentuk bulat dan diameternya dapat ditentukan
menggunakan mikroskop cahaya, mikroskop korelasi foton dan membekukan fraktur
mikroskop elektron. Membekukan pencairan (menjaga vesikel suspensi pada suhu
-20 ° C untuk 24 jam dan kemudian pemanasan sampai suhu lingkungan) dari Niosom
meningkatkan diameter vesikel, yang mungkin dikaitkan dengan fusi vesikel
selama siklus.
c) In-vitro rilis. Sebuah metode in-vitro studi laju pelepasan termasuk
penggunaan dialisis tabung. Sebuah kantung dialisis dicuci dan direndam dalam
air suling. Suspensi vesikel adalah dipipet ke dalam kantong yang terdiri dari pipa dan
disegel. Itu atas
berisi vesikel ditempatkan dalam 200 ml buffer
solusi dalam gelas 250 ml dengan konstan gemetar pada 25
° C atau
37 ° C. Pada berbagai interval waktu, buffer dianalisis
untuk isi obat dengan metode uji yang tepat.
Dan juga faktor-faktor yang mempengaruhi
formulasi niosom adalah Obat,
Jumlah dan jenis surfaktan, Konten Kolesterol, Ketahanan terhadap cekaman osmotik.
ETHOSOME
Ethosome
merupakan bentuk modifikasi dari liposom dn mengandung etanol yang tinggi. Dan bahan pembentuk ethosome adalah
Fospolipid dan Air dan Etanol.
Ethosome
memiliki sifat kimia dan sifat fisika, yaitu :
•
Sifat fisika : Lembut, gelembung yang
lunak sesuai untuk meningkatkan penghantaran zat aktif, Ukuran dari gelembung
dapat diatur dari 10 nm – mikron, Dan Ukurn vesikel lebih kecil daripad liposom
•
Sifat kimia : Mampu berpenetrasi
sempurna melalui kulit, Penjerapan yang lebih tinggi, Stabilitas tinggi, Memiliki
beberapa fospolipid dengan struktur kimia yang berbeda seperti fosfotidikolin,
terhidrogenase, asam fosfotidic, fosfotidil gliserol.
Ada beberapa metode yang dipakain
dalam pembentukan ethosom yaitu :
•
Metode Dingin : Larutkan
fospolidi dan bahan bahan lipid dengan etanol dalam wadah yang tertutup pada
suhu kamar dengan pengadukan yang kuat. Tambahkan propylene glycol atau polyol
lain selama pengadukan. Panaskan campuran pd T 30 derajat celcius dalam
penangas air. Panaskan air hingga suhu 30 derajat C dalam wadah yang terpisah
dan add campuran tadi secara perlahan. Aduk, tunggu 5 menit dan dinginkan
suspensi vesikel yang dihasilkan pada suhu kamar. Penentuan ukuran vesikel
dapat dimodulasi sesuai keinginan dengan menggunakan metode sonication atau
ekstruksi. Hasil vesikel ethosome disimpan dalam lemari pendingin.
•
Metode panas : Fospolipid dilarutkan dalam air
dengan pemanasan dalam penangas air hingga suhu 40 derajat C
sampai terbentu larutan koloid. Dalam wadah terpisah dicampur etanol dengn bahan
glycols. Panaskan campuran hingga suhu 40 derajat C. Tambahkan bahan organik
cair. Terus aduk 5 menit dan dinginkan suspensi vesikel yang dihasilkan pada suhu kamar. Dan Penentuan
ukuran vesikel dapat dimodulasi sesuai keinginan dengan menggunakan metode sonication atau ekstruksi.
•
Metode dispersi mekanik : Larutkan fospolipid ke dalam pelarut
organik atau campuran pelarut organik > labu alas bulat, uapkan pelarut
organik > vakum evaporator rotary di atas suhu lipid pada umumnya untuk
membentuk lapisan film lipid yang tipis pada dinding RBF. Sisa pelarut dan
pengoto dihilangkan dari lapisan film dengan cara didiamkan di bawah vakum
sealam 12 jam/semalaman. Basahi lapisan film lipid dengan menggunakan cairan
etanolik, dinginkan suspensi ethosome pada suhu kamar. Hasilnya harus disimpan
di lemari pendingin.
•
Metode klasik : Fospolipid
dan senyawa dilarutkan ke dalam etanol yang dipanaskan hingga 30 derajat C.
Ditambahkan akuades. Aduk dengan kecepatan 7000 rpm dan vesikel yang homogen
terbentuk melalui membran poli karbonat.
Kemudian
Keuntungan dari Ethosome adalah Meningkatkan penetrasi
obat melalui kulit dermis, penghantaran obat melalui transdermal dan
intraseluler. Secara fisika kimia, dapat digunakan untuk molekul hidrofilik dan
lipofilik, peptida dan makromolekul lainnya. Komponen komponen ethosome aman
untuk digunakan sebagai produk kosmetik dan farmasi. Formulasi ethosome tidak
memiliki resiko dengan skala besar, seperti komponen yang bersifat toksik. Obat
ethosome tersedia dalam bentuk sediaan semipadat ( gel atau krim) yang dapat
meningkatkan kepatuhan pasien. Dan Berbagai aplikasi di pasar frmasi,
bioteknologi, hewan, kosmetik dan nutraccuetical.
Penerapan
etosom sebagai pembawa obat :
-
Pada obat NSAIDS dan hasilnya, Pengiriman obat selektif yang
diinginkan untuk memperpanjang
periode waktu .
-
Dengn obat ACYCLOVIR yang hasilnya Peningkatan permeasi kulit, Peningkatan aktivitas biologis dua sampai tiga kali,
Peningkatan dalam profil farmakodinamik
-
Pada INSULIN yang hasilnya Penurunan yang signifikan dalam kadar glukosa darah,
Memberikan efek control
rilis
-
Pada DNA Ekspresi yang lebih baik dari gen
dan Selektif menargetkan sel-sel
kulit
-
Pada BACITRACIN yang hasilnya Peningkatan deposisi dermal, Peningkatan pengiriman intraseluler
dan Peningkatan bioavailabilitas.
PLGA
ROSOME
PLGA yang dimaksud adalah Poli (laktat-co-glikolat asam) (PLGA) adalah
biokompatibel anggota keluarga poliester alifatik polimer biodegradable. Poli (asam
laktat-co-glikolat) (PLGA) terbuat dari dua monomer, asam laktat dan asam
glikolat. Sebagai contoh, PLGA 88:12 berarti polimer terbuat dari 88 persen
asam laktat dan 12 persen asam glikolat. Umumnya, semakin tinggi persentase
unit laktida, semakin lama polimer berlangsung sebelum merendahkan dengan
adanya air. Semakin tinggi berat molekul, semakin besar kekuatan mekanik. PLGA
larut dalam banyak pelarut yang umum termasuk tetrahidrofuran, aseton, etil
asetat dan pelarut diklorinasi. The Food and Drug Administration (FDA) telah
menyetujui PLGA untuk partikel mikro dan nano dan sejumlah perangkat terapi
seperti cangkok, jahitan, implan dan perangkat prostetik.
Poli (asam laktat-co-glikolat) (PLGA) menunjukkan banyak
sifat ideal sistem pengiriman nano, memberikan rilis jangka panjang agen
dikemas dan merendahkan ke dalam produk biokompatibel dari laktat dan asam
glikolat.
Molekul kecil, protein, dan asam nukleat yang dikemas
dalam PLGA telah menunjukkan peningkatan aktivitas dalam berbagai penyakit.
PLGA memiliki ukuran, biaya, dan tampilan permukaan ligan
untuk menargetkan partikel ke jaringan tertentu atau untuk tujuan terapi. PLGA sudah digunakan pada manusia dalam bentuk jahitan
biodegradable (misalnya Purasorb, Purac Biomaterial, dan Vicryl, Ethicon Inc),
potensi terjemahan klinis tinggi.
Salah satu metode dalam PLGA adalah
Emulsi adalah salah satu metode
yang PLGA dapat digunakan untuk merangkum obat hidrofobik dan hidrofilik dalam
mikro atau bentuk skala nano. Secara singkat, PLGA dilarutkan ke dalam fase
organik (minyak) yang diemulsikan dengan surfaktan atau stabilizer (air). Obat
hidrofobik ditambahkan langsung ke fase minyak, sedangkan obat hidrofilik (air)
dapat menjadi yang pertama emulsi dengan larutan polimer sebelum pembentukan
partikel. Intensitas tinggi semburan sonikasi memfasilitasi pembentukan tetesan
polimer kecil. Emulsi yang dihasilkan ditambahkan ke fase berair lebih besar
dan diaduk selama beberapa jam, yang memungkinkan pelarut menguap. Nanopartikel
mengeras dikumpulkan dan dicuci dengan sentrifugasi.
Dan juga beberapa metode lain
seperti :
1. Nano Partikel Persiapan : Semua langkah yang melibatkan pelarut atau dilarutkan /
polimer emulsi harus dilakukan dalam lemari asam kimia.
2. Nano Partikel Koleksi : Membagi nanopartikel mengeras menjadi dua tabung
centrifuge Oak Ridge (30 ml Volume nominal) dan keseimbangan dalam 0,1 g.
Nanopartikel Centrifuge dalam rotor tetap sudut selama 15
menit pada 17.000 x g. Kali sentrifugasi lagi akan menghasilkan koleksi fraksi
yang lebih tinggi dari nanopartikel yang lebih kecil.
3. Scanning Electron Microscopy
: Menggunakan spatula logam untuk
mengumpulkan sejumlah kecil nanopartikel liofilisasi dan lembut menyebarkannya
di seluruh permukaan rekaman itu. Sikat permukaan rintisan dengan jaringan
laboratorium atau menggunakan kompresi udara untuk menghilangkan nanopartikel
longgar.
Kemudian didapatkan hasil dari
jurnal – jurnal yang kami dapatkan yaitu : Hasil kami berkisar 74-98% (22 batch nanopartikel dengan
berbagai pelarut, pengemulsi, dan kondisi emulsifikasi, disiapkan oleh
eksperimen tunggal). Hasil yang lebih baik dapat diamati untuk yang lebih besar
(> 150 nm) batch, karena nanopartikel kecil yang hilang dengan mudah selama
sentrifugasi dan mencuci langkah, terutama ketika supernatan mencuci dituangkan
dari pelet.
Kelebihannya yaitu Mengatasi resistensi
obat yang disebabkan oleh barier fisiologi dalam tubuh,
Dapat menghantarkan obat dengan lebih baik,
Meningkatkan efisiensi penghantaran obat,
dan Meningkatkan efisiensi
distribusi obat, ddl.
Adapun kekurangannya yaitu Susah dalam penanganan,
Tidak cocok untuk dosis skala
besar
dan
Dapat merusak bagian sel tubuh
GASTRORETENTIVE
DRUG DELIVERY SYSTEM (GRDDS)
Gastroretentive Drug Delivery System
(GRDDS) adalah salah satu bentuk pengembangan sediaan yang dapat dipertahankan
di dalam lambung, dengan cara kemampuan densitasnya rendah sehingga mampu
bertahan di dalam lambung dan mengapung dlm cairan lambung. GRDDS memiliki
sifat retensi lambung mungkin berpotensi berguna sebagai retensi bentuk sediaan
oral dalam GIT atas menyebabkan waktu kontak berkepanjangan obat dengan mukosa
GI, yang mengarah ke Bioavailabilitas tinggi, dan kemanjuran terapi
maka-Interval waktu dikurangi untuk pemberian obat. Kemudian Berpotensi
mengurangi ukuran dosis dan dengan demikian meningkatkan kepatuhan pasien.
Dengan Bentuk sediaan ini dapat mengatasi keterbatasan terutama untuk obat :
Sediaan dengan terapetik sempit, Absorpsi utamanya dilambung dan usus bagian
atas, Beraksi lokal di lambung, dan Terdegradasi di dalam usus. Komponen –
komponennya yaitu : Zat aktif, Matriks dan Zat tambahan.
Kemudian keuntungan dari
Gastroretentive Drug Delivery System (GRDDS) adalah Mampu
meningkatkan biovailabilitas, Mengurangi obat yang terbuang dengan sia-sia, Meningkatkan
kelarutan obat-obatan yang kurang larut pada lingkungan ph yang tinggi, dan GRDDS
dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki jendela
terapeutik sempit, absorpsinya baik di lambung
Metode pembuatan Gastroretentive
Drug Delivery System (GRDDS) adalah Granulasi basah, Metode
effervescent, dan Kempa langsung.
Mekanisme pelepasannya yaitu
Tablet akan membentuk barrier gel koloid yang bersifat tidak tembus air
disekitar permukaannya dan menghasilkan bulkn denganyang berkontak dengan
cairan lambung dan menjadi mengembang. Karena jumlah hidrokoloidnya banyak dan
mengembang maka berat jenis akan lebih kecil dari cairan lambung. Sehingga
mengakibatkan pengapungan.
Obat untuk Retensi
LambungGastroretentif DDSS menunjukkan pelepasan obat terkontrol secara
signifikan penting untuk obat yaitu:Bertindak secara lokal di perut (misalnya
antibiotik melawan Helicobacter Pylori, antasid dan misoprostol)Diserap tidak
lengkap karena jendela relatif sempit penyerapan di GIT, seperti siklosporin,
ciprofloxacin, furosemide, L-DOPA, asam p-aminobenzoic dan riboflavin.Stabil
dalam lingkungan usus atau kolon seperti kaptoprilBukti kelarutan yang rendah
pada pH tinggi seperti verapamil HCl, diazepam dan chlordiazepoxide. Obat untuk
Retensi Lambung Gastroretentif DDS, di sisi lain, tidak cocok untuk obat: Yang
dapat menyebabkan lesi lambung, misalnya, agen non-steroid anti-inflamasiZat
obat yang tidak stabil dalam lingkungan asam kuat perut. Selain itu, sistem
gastroretentif tidak menawarkan keuntungan yang signifikan atas bentuk sediaan
konvensional untuk obat yang diserap seluruh saluran pencernaan.
Adapun pendekatannya untuk retensi
pada lambung yaitu : Parameter yang paling penting yang mempengaruhi
pengosongan lambung dan, karenanya, waktu retensi lambung bentuk sediaan oral
termasuk pertama Kepadatan, ukuran dan bentuk, kedua konsumsi bersamaan makanan
dan sifatnya, kandungan kalori dan frekuensi asupan. Ketiga pemberian simultan
obat yang berdampak pada waktu transit gastrointestinal; misalnya, obat yang
bekerja sebagai agen antikolinergik (misalnya atropin, propantheline), opiat
(misalnya kodein) dan agen prokinetik (misalnya metoklopramid, cisapride).
Keempat Faktor biologis seperti jenis kelamin, postur, usia, tidur, indeks
massa tubuh, aktivitas fisik dan penyakit-penyakit (misalnya diabetes, penyakit
Crohn).
Aspek farmakodinamiknya yaitu
Fluktuasi penurunan konsentrasi obat, Peningkatan selektivitas dalam aktivasi
reseptor, Mengurangi aktivitas kontra tubuh, Diperpanjang waktu selama kritis
(efektif) konsentrasi, dan Memperkecil aktivitas yang merugikan di usus besar.
Kemudian formulasi Tekhnologinya
adalah Dengan Pendekatan utama untuk memperpanjang waktu
tinggal lambung bentuk sediaan farmasi meliputi : Sistem pengiriman
bioadhesive, yang mematuhi mukosa permukaan, Perangkat yang cepat bertambah
besar setelah mereka berada di dalam perut untuk menghambat perjalanan melalui
pilorus, dan Sistem pengiriman density dikendalikan, yang mengapung atau mengendap
dalam cairan lambung.
TRANSFEROSOM
Transferosom diperkenalkan sebagai
penghantar obat transdermal yang efektif menghantar berbagai jenis obat yang
memiliki berat molekul rendah maupun tinggi. Transfersom dapat menembus lapisan
korneum secara utuh dan spontan pada dua
rute dalam lipid intraseluler yang berbeda. Dan Transfersom ini mengatasi sulitnya obat
berpenetrasi di kulit dengan cara mempersempit diri untuk melewati intraselular
stratum korneum. Transferosom merupakan vesikel yang terdiri dari fosfolipid
sebagai bahan utama dan surfaktan 10-25% serta 3-10% etanol. Bukti adanya
vesikel antara korneosit di lapisan luar dari stratum korneum telah dibuktikan
oleh elektron dan mikroskopi flourosensi 30. Untuk membuat vesikel tetap
membengkak/menggembung, mereka harus mengikuti gradien hidrasi lokal dan
menembus ke dalam lapisan kulit yang terhidrasi yakni epidermis dan dermis.
Transferosom memiliki karakterisasi
yaitu dengan Visualisasi transferosom dapat dilakukan dengan menggunakan Transmission
Electron Microscop (TEM) dan dengan Scan Electron Microscop (SEM).
Dan juga Ukuran partikel dan distribusi ukuran dapat ditentukan oleh hamburan
cahaya dinamis (DLS) dan spektroskopi korelasifoton (PCS). Efisiensi penjerapan
obat dengan transferosom dapat diukur dengan teknik ultrasentrifugasi.
Stabilitas vesikel dapat ditentukan dengan menilai ukuran dan struktur dari
vesikel dari waktu ke waktu dan kandungan obat dapat diukur dengan HPLC atau
metode spektrofotometri. Dalam pelepasan obat in vitro dapat diukur dengan
menggunakan sel difusi atau metode dialisis. Kemudian memiliki bahan yaitu : Transferosom
terdiri dari phospholipid seperti phosphatidyl cholin yang merupakan
lipid bilayer dalam lingkungan air dan membentuk gelembung tertutup. Dan Komponen
bilayer/lapisan yang lembut (diantaranya yaitu surfaktan biokompatibel atau
sebuah obat yang bersifat ampifilik) ditambahkan untuk meningkatkan fleksibilitas
dan permeabilitas dari lipid bilayer.
Perbandingan antara Transfersom dengan Sistem Penghantar Lainnya adalah Pada
awalnya transfersom tampak berhubungan dengan vesikel lipid bilayer, misalnya
liposom. Fleksibilitas membrannya yang sangat tinggi. Dan Hal ini disebabkan
karena membran transfersom mampu menggabungkan dua komponen
lipofilik/amphiphilik. Kemudian Aplikasi transferosom yaitu mengandung campuran lipid dan pelembut
membran biokompatibel. Mereka memiliki sifat mudah
mampudeformasi yang membuat mereka mudah memeras dari stratum korneum dan
mekanisme penetrasi generasi dari 'gradien osmotik' karena penguapan air sambil
menerapkan suspensi lipid (transferosomes) pada permukaan kulit. Dan transferosomes menembus stratum korneum dengan baik
dengan intraseluler atau rute
transcelluler.
Kelebihan dari Transferosomo adalah
:
1.
Transferosom memiliki infrastruktur yang sama-sama terdiri dari gugus
hidrofobik dan hidrofilik dan sebagai hasilnya dapat mengakomodasi molekul obat
dengan berbagai kelarutan.
2.
Transferosom dapat merusak dan melewati penyempitan (dari 5 sampai 10 kali
lebih sedikit dari diameter mereka sendiri) tanpa kehilangan ukuran.
3. Digunakan untuk pengiriman sistemik serta
obat topikal. Mereka dapat bertindak sebagai pembawa obat yang memiliki berat
molekul yang rendah serta tinggi mis analgesik, anestetik, kortikosteroid,
hormon, antikanker, insulin, protein gapjunction, dan albumin.
Metode-metode pembuatan
transferosom adalah Pertama, pembuatan film tipis dengan
hidrasi dan diubah ke ukuran yang diinginkan dengan metode sonikasi, Kedua, vesikel yang telah disonikasi dihomogenkan dengan
cara diekstrusi melalui membran polikarbonat.
Campuran bahan vesikel yang terbentuk yaitu fosfolipid
dan surfaktan dilarutkan dalam pelarut organik, pelarut organik diuapkan di
atas suhu kamar. Kemudian dimurnikan pada suhu 50°C dengan dengan menggunakan Rotary
Evaporator. Sisa pelarut dihilangkan di bawah vakum.
Film-film lipid yang tertinggal dihidrasi dengan
pencampuran buffer (pH 6,5) dan dirotasi selama 60 menit, dengan temperatur 1
rpm pada suhu yang telah disesuaikan. Dan Setelah itu vesikel didiamkan selama 2 jam pada suhu
kamar
Bentuk sediaan patch adalah Patch transdermal merupakan sediaan farmasi yang
fleksibel dalam persiapannya dari berbagai ukuran yang mengandung satu atau
lebih zat aktif. Patch diterapkan pada kulit agar dapat memberikan zat aktif ke
sistemik setelah melewati penghalang kulit. Adapun karakteristik
dari patch yaitu Bobot molekul (<500 Dalton), kelarutan Log P (1-3,5),
dosis efektif terendah (<20 mg), waktu paruh pendek, tidak toksik pada kulit, Bioavaibilitas
obat secara oral rendah, dan indeks terapi sempit.
Kelebihan dari patch adalah Menghindari kesulitan absorpsi obat melalui saluran cerna
disebabkan oleh pH saluran cerna, aktivitas enzim, interaksi obat dengan
makanan, minuman atau pemberian obat secara oral lainnya. Menggantikan
pemakaian obat melalui mulut bila tidak sesuai tidak mengalami first pass
effect karena dia tidak melewati portal hepatic sehingga dapat menghindari
problem rendahnya bioavailabilitas. Dan Menyediakan kemudahan identifikasi secara tepat tentang
pengobatan dalam keadaan darurat (misalnya tidak sadar, atau pasien dalam
keadaan koma)
Kekurangannya adalah Cara pemberian melalui kulit tidak sesuai untuk obat-obat
yang menimbulkan iritasi atau peka pada kulit. Hanya obat-obat yang relatif
mempunyai potensi yang sesuai disampaikan melalui kulit oleh karena sifat
impermeabilitas kulit, sehingga obat yang dapat masuk menembus pada kulit.
Dan Terbatas, hanya untuk obat
dengan bobot
molekul (<500 Dalton).
Metode pembuatannya
adalah Metode Tipe Matriks adalah Lapisan
backing layer, Campuran obat dan polimer, dan Adhesive layer. Dan Metode Tipe Membran/ reservoir adalah
Lapisan backing layer, Larutan
obat, Control rate, adalah
Adhesive layer.
Mekanismenya adalah Partikel obat terlarut kemudian Terbentk molekul dan Berdifusi melewati polimer setelah itu Berpenetrasi melewati barier.
Obat masuk dari luar kulit dan melewati
jaringankulit. Sirkulasi sistemik dengan Tiga jalur penetrasi potensial:
kelenjar keringat, minyak atau folikel rambut-tembus
dan stratum korneum.
Tiga jalur tersebut yaitu Jalur
appendageal tidak efektif hanya 0,1%
luas permukaan kulit, Jalur utama penetrasi obat ke lapisan epidermis melewati stratum korneum
dan lapisan penentu
(Stratum Korneum)
dan kemudian Jalur difusi
melalui stratum korneum melaluidua jalur yaitu : jalur transeluler dan
jalurantar sel.
Evaluasinya adalah
Uji ketebalan sediaan Patch ,
Uji Kemampuan Mengembang ,
Uji Kelembaban yang terserap ,
Uji kehilangan kelembaban ,
Uji keseragaman kandungan obat ,
Uji iritasi pada kulit ,
Uji difusi secara in-vitro ,
Uji Stabilitas.
Contoh (NA.
DIKLOFENAK)
yaitu Natrium diklofenak à(NSAID)à mengobati
otot sketal, arthitis, sakit gigi, dismenorrhoe dan beberapa peradangan. Natrium diklofenak dilaporkan dapat diaplikasikan untuk
penggunaan
secara topikal. Natrium diklofenak sebagian besar mengalami metabolisme first
pass effect di hati dan hanya sekitar 50% dari dosis yang diberikan dapat
mencapai sirkulasi sistemik. Selain itu natrium diklofenak juga memiliki waktu paruh
(t ½) yang pendek, diklofenak memiliki efek samping obat yang dapat mengiritasi lambung. Oleh sebab itu
obat natrium memerlukan alternatif sistem penghantaran obat selain diberikan
secara oral.
Salah satu komponen penting dalam sediaan patch adalah polimer
Tidak ada komentar:
Posting Komentar